مقاله بتا تالاسمی (2010 NATURE)

مقدمه

ویژگی های بالینی

بتا تالاسمی ماژور

بتا تالاسمی حدوسط

ویژگی های مرتبط با خون

وضعیت حامل بتا تالاسمی

تالاسمی ماژور

تالاسمی حدوسط

ژنتیک مولکولی

بتا تالاسمی

هموگلوبینوپات های بتاتالاسمیکی

نقشه برداری جهش های شبه بتا تالاسمی خارج از کلاستر ژن بتا گلوبین

تشخیص مولکولی بتا تالاسمی

ارتباط ژنوتیپ-فنوتیپ

بتا تالاسمی هموزیگوت

بتا تالاسمی هتروزیگوت

سایر اصلاح کنندگان ژنتیک بالینی

شناسایی حاملین بتا تالاسمی

روش تشخیص حامل

تشخیص مولکولی ژن های اصلاح کننده

غربالگری جمعیت

تشخیص پیش از تولد

مدیریت بالینی

برنامه انتقال

اضافه بار آهن انتقالی

پیگیری

پیوند مغز استخوان

درمان های تحت بررسی

Beta-thalassemia is caused by the reduced (beta
) or absent (beta0 ) synthesis of the beta globin chains of the hemoglobin tetramer. Three clinical and hematological conditions of increasing severity are recognized, i.e., the beta-thalassemia carrier state, thalassemia intermedia, and thalassemia major. The beta-thalassemia carrier state, which results from heterozygosity for beta-thalassemia, is clinically asymptomatic and is defined by specific hematological features. Thalassemia major is a severe transfusion-dependent anemia. Thalassemia intermedia comprehend a clinically and genotypically very heterogeneous group of thalassemia-like disorders, ranging in severity from the asymptomatic carrier state to the severe transfusion-dependent type. The clinical severity of beta-thalassemia is related to the extent of imbalance between the alpha and nonalpha globin chains. The beta globin (HBB) gene maps in the short arm of chromosome 11, in a region containing also the delta globin gene, the embryonic epsilon gene, the fetal Agamma and G-gamma genes, and a pseudogene (
B1). Beta-thalassemias are heterogeneous at the molecular level. More than 200 diseasecausing mutations have been so far identified. The majority of mutations are single nucleotide substitutions, deletions, or insertions of oligonucleotides leading to frameshift. Rarely, beta-thalassemia results from gross gene deletion. In addition to the variation of the phenotype resulting from allelic heterogeneity at the beta globin locus, the phenotype of beta-thalassemia could also be modified by the action of genetic factors mapping outside the globin gene cluster and not influencing the fetal hemoglobin. Among these factors, the ones best delineated so far are those affecting bilirubin, iron, and bone metabolisms. Because of the high carrier rate for HBB mutations in certain populations and the availability of genetic counseling and prenatal diagnosis, population screening is ongoing in several at-risk populations in the Mediterranean. Population screening associated with genetic counseling was extremely useful by allowing couples at risk to make informed decision on their reproductive choices. Clinical management of thalassemia major consists in regular long-life red blood cell transfusions and iron chelation therapy to remove iron introduced in excess with transfusions. At present, the only definitive cure is bone marrow transplantation. Therapies under investigation are the induction of fetal hemoglobin with pharmacologic compounds and stem cell gene therapy

بتا تالاسمی ناشی از کاهش (بتا+) یا عدم وجود (بتا0) سنتز زنجیره های بتاگلوبین تترامر هموگلوبین است. سه وضعیت بالینی و هماتولوژیک افزایش شدت بیماری تشخیص داده شده است، یعنی وضعیت حامل بتاتالاسمی، تالاسمی حدوسط و تالاسمی ماژور. وضعیت حامل بتا تالاسمی که از هتروزیگوتیسم بتا تالاسمی ناشی می شود، علایم بالینی نداشته و با ویژگی های خونی اختصاصی مشخص می شود. تالاسمی ماژور یک کم خونی شدیدتر وابسته به انتقال خون است. تالاسمی حدوسط، یک گروه بالینی و ژنوتیپی بسیار ناهمگن از اختلالات شبه تالاسمی را در بر می گیرد که دامنه شدت آن از وضعیت حامل بدون علامت تا نوع وابسته به انتقال خون است. شدت بالینی بتا تالاسمی، به میزان عدم تعادل بین زنجیره های آلفا و غیرآلفای گلوبین مرتبط است. نقشه های ژنی بتاگلوبین (HBB) در بازوی کوتاه کروموزوم 11، در یک منطقه حاوی ژن دلتا گلوبین، ژن اپسیلون جنینی، ژن جنینی A-گاما و G-گاما و یک ژن کاذب است. بتا تالاسمی در سطح مولکولی ناهمگن است. بیش از 200 جهش بیماری زا تا کنون شناسایی شده اند. بیشتر جهش ها، جایگزینی تک نوکلئوتیدی، حذف و یا درج الیگونوکلئوتیدهایی است که منجر به تغییر چارچوب می شوند. به ندرت، بتا تالاسمی ناشی از حذف ژن ناخوشایند است. علاوه بر تنوع فنوتيپ ناشي از ناهمگني آللي در لوکوس بتاگلوبين، فنوتيپ بتاتالاسمي نيز مي تواند با عملكرد نقشه برداری فاكتورهاي ژنتيكي در خارج از خوشه ژني گلوبين اصلاح شود و بر هموگلوبين جنينی تاثیر نگذارد. از بین این عوامل، عواملی که تاکنون مشخص شده اند، عوامل تاثیرگذار بر متابولیسم استخوان، بیلی روبین و آهن هستند. به دلیل بالا بودن تعداد حامل های جهش های HBB در جمعیت های خاص و در دسترس بودن مشاوره ژنتیکی و تشخیص قبل از تولد، غربالگری جمعیت در برخی از جمعیت های در معرض خطر در منطقه مدیترانه ای ادامه دارد. غربالگری جمعیت همراه با مشاوره ژنتیکی، به زوجین در معرض خطر اجازه می دهند که در مورد انتخاب باروری خود تصمیم گیری آگاهانه گرفته و در نتیجه بسیار مفید است. مدیریت بالینی تالاسمی ماژور شامل انتقال خون عادی گلبول قرمز با طول عمر بالا و درمان با کلاته کردن آهن برای حذف آهن بیش از حد معرفی شده در انتقال است. در حال حاضر، تنها درمان قطعی، پیوند مغز استخوان است. درمان های تحت بررسی، شامل القاء هموگلوبین جنینی با ترکیبات دارویی و ژن درمانی سلول های بنیادی است.